نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران

نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران

طراحی و ارزیابی بازدارنده های موثر جدید پذیرنده های کیناز جفت شده با پروتئین های G با استفاده از روش های غربالگری مجازی

نوع مقاله : علمی-پژوهشی

نویسندگان
گروه شیمی، دانشگاه پیام نور، تهران، ایران
چکیده
آنزیم­ های پروتئین کیناز جفت شده با پذیرنده ­های پروتئینی نوع G جزو موثرترین آنزیم­ ها در بروز و ظهور چند بیماری مهم مانند بیماری ­های قلبی عروقی، فشارخون بالا و آلزایمر هستند. یکی از این آنزیم ­ها پروتئینی با کد اختصاصی 3v5w در بانک اطلاعاتی پروتئین­ ها است. مطالعه in silico بر روی برهمکنش لیگاندهای مختلف بازدارنده بر این آنزیم صورت گرفت. با استفاده از غربالگری مولکولی با روش شبیه سازی داکینگ مولکولی نتایج برهمکنش­ های لیگاندهای بازدارنده انتخاب شده و پروتئین هدف با محاسبه مواردی مانند انرژی اتصال لیگاندها با پروتئین هدف، بررسی برهمکنش ­های غیرپیوندی لیگاندها در جایگاه فعال آنزیم و تحلیل نتایج امتیازدهی داکینگ مولکولی انجام و با نتایج لیگاند بازدارنده استاندارد (پاروکستین) مقایسه شد. همچنین برای ارزیابی بهتر و انتخاب مناسب ­تر از میان لیگاندهای با امتیاز داکینگ بهتر خواص وابسته به جذب، توزیع، متابولیسم، دفع و سمیت (ADMET) لیگاندهای برگزیده و پاروکستین بعنوان بازدارنده استاندارد با استفاده از پلتفرم دیتا سرور ADMETLab 2.0 انجام شد. در نتیجه ترکیب (R4، S5)-5-(1و3- بنزودی اوکسول-5-ایل اوکسی متیل)-4-(4-فلورو فنیل) پی پیریدین -2-اون)  به عنوان لیگاند بازدارنده جدید با پتانسیل عملکرد بهتر، مقدار قدرمطلق انرژی اتصال بزرگتر و خواص فارماکوکینتیکی مناسب­تر معرفی گردید.
کلیدواژه‌ها

موضوعات


[1] Yan Y., Zhou X.E., Novick S.J., Shaw S.J., Li Y., Brunzelle J.S., Melcher K., Structures of AMP-Activated Protein Kinase Bound to Novel Pharmacological Activators in Phosphorylated, Non-Phosphorylated, and Nucleotide-Free StatesJournal of Biological Chemistry294(3): 953-967 (2019).
[2]  Rozpędek W., Pytel D., Nowak-Zduńczyk A., Lewko D., Wojtczak R., Diehl J.A., Majsterek, I., Breaking the DNA Damage Response Via Serine/Threonine Kinase Inhibitors to Improve Cancer Treatment. Current medicinal chemistry26(8): 1425-1445 (2019).
[3] Uitdehaag J.C., de Man J., Willemsen-Seegers N., Prinsen M.B., Libouban M.A., Sterrenburg J.G., Zaman G.J., Target Residence Time-Guided Optimization on TTK Kinase Results in Inhibitors with Potent Anti-Proliferative ActivityJournal of Molecular Biology429(14): 2211-2230 (2017).
[4] Guccione M., Ettari R., Taliani S., Da Settimo F., Zappalà M., Grasso S., G-Protein-Coupled Receptor Kinase 2 (GRK2) Inhibitors: Current Trends and Future PerspectivesJournal of medicinal chemistry59(20): 9277-9294 (2016).
[5] Thal D.M., Homan K.T., Chen J., Wu E.K., Hinkle P.M., Huang Z.M., Tesmer J.J., Paroxetine is a Direct Inhibitor of G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 and Increases Myocardial ContractilityACS chemical biology7(11): 1830-1839 (2012).
[6] Yao H., Uras G., Zhang P., Xu S., Yin Y., Liu J., Xu J., Discovery of Novel Tacrine–Pyrimidone Hybrids as Potent Dual AChE/GSK-3 Inhibitors for the Treatment of Alzheimer’s DiseaseJournal of Medicinal Chemistry64(11): 7483-7506 (2021).
[7] Lian X., Xia Z., Li X., Karpov P., Jin H., Tetko I.V., Wu S., Anti-MRSA Drug Discovery by Ligand-Based Virtual Screening and Biological EvaluationBioorganic Chemistry114: 105042 (2021).
[8] Mahdian S., Zarrabi M., Moini A., Shahhoseini M., Movahedi M., In Silico Evidence for Prednisone and Progesterone Efficacy in Recurrent Implantation Failure TreatmentJournal of Molecular Modeling28(4): 105 (2022).
[9] Glaab E., Building a Virtual Ligand Screening Pipeline Using Free Software: A Survey. Briefings in Bioinformatics17(2): 352-366 (2016).
[10] Azeez S., Babu R.O., Aykkal R., Narayanan, R., Virtual Screening and in Vitro Assay of Potential Drug Like Inhibitors from Spices Against Glutathione-S-Transferase of Filarial Nematodes. Journal of molecular modeling18: 151-163 (2012).
[12] Azmian Moghadam F., Kefayati H., Evazalipour M., Ghasemi S., Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Docking Study of Novel 4-Anilinoquinazolines Derivatives as Anticancer Agents, Iranian Journal of Chemistry and Chemical Engineering (IJCCE), 41: 353-367 (2022).
[13] Ibeji C.U., Oguejiofo U., Chukwuma Chime C., Akpomie K.G., Anarado C.J.O., Odewole O.A., Grishina M., Potemkin V., Dehydroacetic Acid-Phenylhydrazone as a Potential Inhibitor for Wild-Type HIV-1 Protease: Structural, DFT, Molecular Dynamics, 3D QSAR and ADMET Characteristics, Iranian Journal of Chemistry and Chemical Engineering, 40: 215-230 (2021).
[14] Zuo K., Qian J., Gong J., Zhang J., Li H., Zhou G., Synthesis, Characterization, Molecular Docking and Cytotoxicity Studies of Bagasse Xylem Ferulate-Acrylamide/Methyl Methacrylate Composite, Iranian Journal of Chemistry and Chemical Engineering (IJCCE), 38: 107-116. (2019).
[15] Liu Z., Liu Q., Zhang B., Liu Q., Fang L., Gou S., Blood–Brain Barrier Permeable and No-Releasing Multifunctional Nanoparticles for Alzheimer’s Disease Treatment: Targeting NO/cGMP/CREB Signaling Pathways. Journal of Medicinal Chemistry64(18): 13853-13872 (2021).
[16] Roskoski Jr R., Properties of FDA-Approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2021 Update. Pharmacological research165: 105463 (2021).
[17] Setyawan J., Koide K., Diller T.C., Bunnage M.E., Taylor S.S., Nicolaou K.C., Brunton L.L., Inhibition of Protein Kinases by Balanol: Specificity Within the Serine/Threonine Protein Kinase Subfamily. Molecular pharmacology56(2): 370-376 (1999).
[18] Thal D.M., Yeow R.Y., Schoenau C., Huber J., Tesmer J.J.G., Molecular Mechanism of Selectivity among G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 Inhibitors, Molecular Pharmacology, 80: 294-303 (2011).
[19] Homan K.T., Larimore K.M., Elkins J.M., Szklarz M., Knapp S., Tesmer J.J., Identification and Structure–Function Analysis of Subfamily Selective G Protein-Coupled Receptor Kinase Inhibitors. ACS chemical biology10(1): 310-319 (2015).
[20] Kim S., Chen J., Cheng T., Gindulyte A., He J., He S., Bolton E.E., PubChem in 2021: New Data Content and Improved Web InterfacesNucleic acids research49(D1): D1388-D1395 (2021).
[21] O'Boyle N.M., Banck M., James C.A., Morley C., Vandermeersch T., Hutchison G.R., Open Babel: An Open Chemical ToolboxJournal of cheminformatics3(1): 1-14 (2011).
[22] Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S., Olson A.J., AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated Docking with Selective Receptor FlexibilityJournal of computational chemistry30(16): 2785-2791 (2009).
[23] Baldi P., Nasr R., When is Chemical Similarity Significant? The Statistical Distribution of Chemical Similarity Scores and Its Extreme ValuesJournal of chemical information and modeling50(7): 1205-1222 (2010).
[24] Xiong G., Wu Z., Yi J., Fu L., Yang Z., Hsieh C., Cao D., ADMETlab 2.0: an Integrated Online Platform for Accurate and Comprehensive Predictions of ADMET PropertiesNucleic Acids Research49(W1): W5-W14 (2021).
[25] Dong J., Wang N.N., Yao Z.J., Zhang L., Cheng Y., Ouyang D., Cao D.S., ADMETlab: a Platform for Systematic ADMET Evaluation Based on a Comprehensively Collected ADMET DatabaseJournal of cheminformatics10: 1-11 (2018).
[26] Azimi S., Mohammadi B., Babadoust S., Vessally E., In Silico Study and Design of Some New Potent Threonine Tyrosine Kinase Inhibitors Using Molecular Docking SimulationMolecular Simulation49(5): 517-524 (2023).