نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران

نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران

مطالعات روابط کمی ساختار - فعالیت سه‌بعدی با استفاده از روش‌های CoMFA و CoMSIA روی سری ترکیبات تنظیم کننده آلوستریک‌های مثبت mGlu1 به عنوان عوامل ضد اسکیزوفرنی

نوع مقاله : علمی-پژوهشی

نویسندگان
1 گروه شیمی، دانشکده علوم پایه، دانشگاه محقق اردبیلی، اردبیل، ایران
2 گروه شیمی، دانشکده علوم پایه، دانشگاه پیام نور مرکز اردبیل، اردبیل، ایران
چکیده
هدف از مطالعه حاضر، ایجاد یک مدل ارتباط کمی ساختار - فعالیت سه‌بعدی با قابلیت پیش‌بینی بالا برای مجموعه‌ای از ترکیبات تنظیم‌کننده آلوستریک‌های مثبت mGlu1 که به عنوان ترکیبات ضد اسکیزوفرنی عمل‌ می‌کنند،‌ می‌باشد. مدل‌سازی کامپیوتری مورد استفاده برپایه روش‌های تحلیل مقایسه‌ای میدان مولکولی (CoMFA)، تحلیل مقایسه‌ای میدان مولکولی - تمرکز میدانی (CoMFA - تمرکز میدانی) و تحلیل مقایسه‌ای شاخص‌های ساختار مولکولی (CoMSIA) بود. مجموعه داده‌ها (91 مولکول) به دو مجموعه آزمون و آزمایشی تقسیم شده و بر روی فعال ترین ترکیب تراز شدند. مدل‌های ساخته شده و بهینه‌سازی شده بر اساس روش PLS  نتایج قابل قبولی ارائه کردند. قابلیت پیش‌بینی خارج از مجموعه مدل‌های ساخته شده از طریق تکنیک‌های اعتبارسنجی بیرون گذاشتن یک ترکیب یا اعتبارسنجی متقاطع  مورد ارزیابی قرار گرفت و مقدار q2  برای مدل‌های ساخته شده CoMFA، CoMFA - تمرکز میدانی و CoMSIA  به ترتیب 631/0، 653/0، 594/0 بدست آمد. پارامترهای آماری بدست آمده از مدل‌های ساخته شده، قابل اعتماد بودن مدل‌ها را نشان می‌دهند. همچنین کانتورهای سه‌بعدی حاصل از فرآیند مدل‌سازی، راهنمای خوبی جهت طراحی ترکیبات فعال‌تر می‌باشد.  با استفاده از نتایج مدل CoMFA - تمرکز میدانی، 6 ترکیب جدید طراحی و مقدار pEC50  آن‌ها پیش‌بینی شد. pEC50  ترکیبات پیشنهادی طراحی شده در محدوده 28/8  الی 58/8  بدست آمد که نشان دهنده افزایش فعالیت زیستی آن‌ها نسبت به ترکیب الگو می‌باشد.
کلیدواژه‌ها

موضوعات


[1] Wout M., Aleman A., Kessels R.P., Laroi F., Kahn R.S., Emotional Processing in a Non-Clinical Psychosis-Prone Sample. Schizophrenia research, 68(2-3): 271-281 (2004).
[2] Altschuler E., Shakespeare Knew the Layered Clothing Sign of Schizophrenia. BMJ, 319(7208): 520 (1999).
[3] Meehl P.E., Schizotaxia, Schizotypy, Schizophrenia, in Schizophrenia. Routledge, 13(2): 21-46 (2017).
[4] Mathews J.R., Barch D.M., Episodic Memory for Emotional and Non-Emotional Words in Individuals with Anhedonia. Psychiatry research, 143(2-3): 121-133 (2006).
[5] Inwanna S., Duangchan C., Matthews A.K., Effectiveness of Interventions to Promote Medication Adherence in Schizophrenic Populations in Thailand: A Systematic Review. International Journal of Environmental Research and Public Health, 19(5): 2887 (2022).
[6] Alpert M., Rosenberg S.D., Pouget E.R., Shaw R.J., Prosody and Lexical Accuracy in Flat Affect Schizophrenia. Psychiatry research, 97(2-3): 107-118 (2000).
[7] Guardascione A., Selfhood and Alterity: Schizophrenic Experience Between Blankenburg and Tatossian. Frontiers in Psychology, 14(9): 861(2023).
[8] Katritzky A.R., Karelson M., Lobanov V.S., QSPR as a Means of Predicting and Understanding Chemical and Physical Properties in Terms of Structure. Pure and Applied Chemistry, 69(2): 245-248 (1997).
[9] McClelland H.E., Jurs P.C., Quantitative Structure− Property Relationships for the Prediction of Vapor Pressures of Organic Compounds from Molecular Structures. Journal of Chemical Information and Computer Sciences, 40(4): 967-975 (2000).
[10] Thaimattam R., Daga P., Rajjak S.A., Banerjee R., Iqbal J., 3D-QSAR CoMFA, CoMSIA Studies on Substituted Ureas as Raf-1 Kinase Inhibitors and Its Confirmation with Structure-Based Studies. Bioorganic & medicinal chemistry, 12(24): 6415-6425 (2004).
[11] Akamatsu M., Current State and Perspectives of 3D-QSAR. Current topics in medicinal chemistry, 2(12): 1381-1394 (2002).
[ 12] پوربشیر، اسلام؛ مهاجری اول، ژیلا؛ نکوئی، مهدی؛ حمیدوند، سمیه؛ مطالعه ارتباط کمّی ساختار- فعالیت برای پیش بینی فعالیت مهارکنندگی PIM مشتق‌های تری آزولوپیریدین با استفاده از الگوریتم ژنتیک ـ برازش خطی چندگانه، نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران،  (2)37: 137 تا 148 (1397).
[13] آل‌کثیر، الهام؛ عباسی‌تبار، فاطمه؛ توسعه مدل‌های رابطه های کمی ساختار - ویژگی برای پیش‌بینی حد اشتعال‌پذیری بالای ترکیب‌های آلی، نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران،  (1)41: 139 تا 151 (1401).
[14] Bultinck P., De Winter H., Langenaeker W., Tollenare J.P., "Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery", CRC Press (2003).
[16] Meng, L., Ou-Yang Y., Lv F., Song J., Yao J.. Research on the Anti-Tumor Activity of a Novel Aminopeptidase Inhibitor Based on 3D QSAR Model. Letters in Drug Design & Discovery, 19(9): 811-822 (2022).
[17] Pourbasheer E. Amanlou M., 3D-QSAR Analysis of Anti-Cancer Agents by CoMFA and CoMSIA. Medicinal Chemistry Research, 23(1): 800-809 (2014).
[18] Pourbasheer E. Aalizadeh R., 3D-QSAR and Molecular Docking Study of LRRK2 Kinase Inhibitors by CoMFA and CoMSIA Methods. SAR and QSAR in Environmental Research, 27(5): 385-407 (2016).
[19] رحمان ستایش، شهربانو؛ طریک، عبدالحلیم؛ زبیدی، رحمان؛ پیش بینی دمای ذوب مایع‌های یونی بر پایه آنیون بیس(تری‌فلورومتیل‌سولفونیل) ایمید با رویکرد QSPR، نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران،  (1)39: 149 تا 158 (1399).
[21] El Fadili M., Er-Rajy M., Kara M., Assouguem A., Belhassan A., Alotaibi A., Mrabti N.N., Fidan H., Ullah R., Ercisli S., QSAR, ADMET In Silico Pharmacokinetics, Molecular Docking and Molecular Dynamics Studies of Novel Bicyclo (Aryl Methyl) Benzamides as Potent GlyT1 Inhibitors for the Treatment of Schizophrenia. Pharmaceuticals, 15(6): 670-694 (2022).
[22] Marunnan S.M., Pulikkal B.P., Jabamalairaj A., Bandaru S., Yadav M., Nayarisseri A., Doss V.A., Development of MLR and SVM Aided QSAR Models to Identify Common SAR of GABA Uptake Herbal Inhibitors used in the Treatment of Schizophrenia. Current neuropharmacology, 15(8): 1085-1092 (2017).
[23] Primi M.C., Maltarollo V.G., Magalhaes J.G., Malta de Sá M., Rangel-Yagui C.O., Trossini G.H.G., Convergent QSAR Studies on a Series of NK3 Receptor Antagonists for Schizophrenia Treatment. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 31(2): 283-294 (2016).
[24] Mondal C., Halder A.K., Adhikari N., Jha T., Structural Findings of Cinnolines as Anti-Schizophrenic PDE10A Inhibitors Through Comparative Chemometric Modeling. Molecular diversity, 18(1): 655-671 (2014).
[25] Garcia-Barrantes P.M., Cho H.P., Blobaum A.L., Niswender C.M., Conn P.J., Lindsley C.W., Lead Optimization of the VU0486321 Series of mGlu1 PAMs. Part 1: SAR of Modifications to the Central Aryl Core. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 25(22): 5107-5110 (2015).
[26] Garcia-Barrantes P.M., Cho H.P., Metts A.M., Blobaum A.L., Niswender C.M., Conn P.J., Lindsley C.W., Lead Optimization of the VU0486321 Series of mGlu1 PAMs. Part 2: SAR of Alternative 3-Methyl Heterocycles and Progress Towards an in Vivo Tool. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 26(3): 751-756 (2016).
[27] Garcia-Barrantes P.M., Cho H.P., Blobaum A.L., Niswender C.M., Conn P.J., Lindsley C.W., Lead Optimization of the VU0486321 Series of mGlu1 PAMs. Part 3. Engineering Plasma Stability by Discovery and Optimization of Isoindolinone Analogs. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 26(8): 1869-1872 (2016).
[28] Davis D.C., Bungard J.D., Chang S., Rodriguez A.L., Blobaum A.L., Boutaud O., Melancon B.J., Niswender C.M., Conn P.J., Lindsley C.W., Lead Optimization of the VU0486321 Series of mGlu1 PAMs. Part 4: SAR Reveals Positive Cooperativity Across Multiple mGlu Receptor Subtypes Leading to Subtype Unselective PAMs. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 32(1): 127724 (2021).
[29] Sebaugh J., Guidelines for Accurate EC50/IC50 Estimation. Pharmaceutical statistics, 10(2): 128-134 (2011).
[30] Louis R., "SYBYL-X Tripos International", St, USA (2010).
[31] Brown T., ChemDraw. The Science Teacher, 81(2): 67 (2014).
[32] Clark M. Cramer III R.D., The Probability of Chance Correlation using Partial Least Squares (PLS). Quantitative Structure‐Activity Relationships, 12(2): 137-145 (1993).
[33] Cramer III R.D., Bunce J.D., Patterson D.E., Frank I.E., Crossvalidation, Bootstrapping, and Partial Least Squares Compared with Multiple Regression in Conventional QSAR Studies. Quantitative Structure‐Activity Relationships, 7(1): 18-25 (1988).
[34] Pourbasheer E., Aalizadeh R., Ebadi A., Ganjali M.R., 3D-QSAR Analysis of MCD Inhibitors by CoMFA and CoMSIA. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 18(8): 751-766 (2015).
[35] Abdel-Ilah L., Veljović E., Gurbeta L., Badnjević A., Applications of QSAR Study in Drug Design. International Journal of Engineering Research & Technology (IJERT), 6(06): 128-149 (2017).