طراحی، سنتز و ارزیابی زیستی مهارکننده‌های نوین اوره ای آنزیم اپوکساید هیدرولاز محلول

نوع مقاله: علمی-پژوهشی

نویسندگان

1 گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران

2 مرکز تحقیقات سلولی ملکولی، مرکز تحقیقات علوم غدد، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران

چکیده

آنزیم اپوکساید هیدرولاز محلول (sEH)، اپوکسی ایکوزاترئونیک اسید (EETs) ایجاد شده توسط اپوکسیژناز از آراشیدونیک اسید را تبدیل به شکل دیول میکند. اپوکسی ایکوزاترئونیک اسید دارای بازه بالای فعالیت فیزیولوژیکی می باشد که در این میان، گرفتگی رگ ­ها در مجرای عروقی، شریان اورنده کلیوی و شریان­ های کرونر از اهمیت ویژه ای برخور دار است که منجر به تنظیم فشار خون و پرفیوژن میوکارد می شود. همچنین، اپوکسی ایکوزاترئونیک اسید قادر به تنظیم بیان ملکول ­های چسبندگی، تجمع پلاک ت­ها، مهاجرت سلول های عروقی عضله­های صاف و ویژگی­ های ترومبولیتیک میباشد که در گیر در مکانیسم های محافظت شریانی بر علیه آترواسکلروزیس می­باشد. بنابراین، مهار آنزیم اپوکساید هیدرولاز محلول منجر به انباشتگی این سوبسترا در بدن می‌شود که می تواند رویکرد نوینی در درمان عارضه فشار خون و آترواسکلروزیس باشد. از آن جا که بیش­تر مهارکننده های گزارش شده تا به ­حال، ویژگی­های فارماکوکنتیکی نامناسبی داشته­اند و برای کاربرد بالینی دلخواه نمی‌باشند. تلاش برای معرفی مهارکننده­ای نوین این آنزیم با قدرت مناسب و ویژگی­ های فارماکوکینتیک بهبود یافته همچنان ادامه دارد. در این پژوهش،ترکیب­ های جدید اکسادیازولی دارای گروه اوره ای به منظور مهار آنزیم sEHمعرفی شده اند. ترکیب­ های طراحی شده در مطالعه­ های داکینگ تمایل بالایی به جایگاه فعال آنزیم نشان داده و با بازده خوبی سنتز و توسط IR و Massو 1HNMR تأیید ساختاری شد. برخی از ترکیب های سنتز شده در ارزیابی زیستی، فعالیت مهاری قابل قیاسی با 12- (3-آدامانتان 1 ایل - یوریدو) - دودکانوئیک اسید (AUDA)، مهارکننده قوی اوره‌ای اپوکساید هیدرولاز محلول، داشتند.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


[1] Miyamoto T., Silva M., Hammock B.D., Inhibition of Epoxide Hydrolases and Glutathione S-transferases by 2-, 3-, and 4-Substituted Derivatives of 4′-Phenylchalcone and its Oxide. Arch Biochem Biophys, 254 (1): 203-13 (1987).
[2] Dietze E.C., Kuwano E., Casas J., Hammock B.D., Inhibition of Cytosolic Epoxide Hydrolase by trans-3-Phenylglycidols. Biochem Pharmacol, 42 (6): 1163-75 (1991).
[3] Pecic S., Pakhomova S., Newcomer M.E., Morisseau C., Hammock B.D., Zhu Z., Synthesis and Structure–Activity Relationship of Piperidine-Derived Non-Urea Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors. Bioorg Med Chem Lett; 23 (2): 417-21 (2013).
[4] Shen H.C., Ding F.X., Wang S., Xu S., Chen H.S., Tong X., Discovery of Spirocyclic Secondary Amine-Derived Tertiary Ureas as Highly Potent, Selective and Bioavailable Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 19 (13): 3398-404(2009).
[5] Xie Y., Liu Y., Gong G., Smith D.H., Yan F., Rinderspacher A., Discovery of Potent Non-Urea Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase. Bioorg Med Chem Lett, 19 (8): 2354-9 (2009).
[6] Huang S.X., Li H.Y., Liu J.Y., Morisseau C., Hammock B.D., Long Y.Q., Incorporation of Piperazino Functionality into 1,3-Disubstituted Urea as the Tertiary Pharmacophore Affording Potent Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties. J Med Chem, 53 (23): 8376-86 (2010).
[7] Kim I.H., Tsai H.J., Nishi K., Kasagami T., Morisseau C., Hammock B.D., 1,3-Disubstituted Ureas Functionalized with Ether Groups are Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties. J Med Chem, 50 (21): 5217-26 (2007).
[8] Shen H.C., Ding F.X., Wang S., Deng Q., Zhang X., Chen Y., Discovery of a Highly Potent, Selective, and Bioavailable Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor with Excellent Ex vivo Target Engagement. J Med Chem, 52 (16): 5009-12 (2009).
[9] Shen H.C., Ding F.X., Deng Q., Xu S., Tong X., Zhang X., A Strategy of Employing Aminoheterocycles as Amide Mimics to Identify Novel, Potent and Bioavailable Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors. Bioorg Med Chem Lett; 19 (19): 5716-21(2009).
[10] ضیایی، عظیم آقابزرگ نانوا، پریچهر؛ لطفی نوسود، یزدان بخش؛ خلیلی، بهزاد؛ تهیه 4 - آریلیدین - 2 - آلکیل تیو - 4H - تیازول - 5 - اون ها با استفاده از آمینواسید های دی تیوکاربامات و آلدهید ها، نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران، 35 (3( : 43-55 (1395)
[11] Schiøtt B., Bruice T.C., Reaction Mechanism of Soluble Epoxide Hydrolase: Insights from Molecular Dynamics Simulations . J Am Chem Soc, 124 (49): 14558-70 (2002).
[12] Morisseau C., Goodrow M.H., Newman J.W., Wheelock C.E., Dowdy D.L., Hammock B.D., Structural Refinement of Inhibitors of Urea-Based Soluble Epoxide Hydrolases. Biocheml pharmacol, 63(9): 1599-608(2002).
[13] Kim I.H., Nishi K., Tsai H.J., Bradford T., Koda Y., Watanabe T., Morisseaua C., Blanchfield J., Toth I., Hammock B.D. , A Design of Bioavailable Derivatives of 12-(3-adamantan-1-yl-ureido)dodecanoic acid, a Potent Inhibitor of the Soluble Epoxide Hydrolase. Bioorg Med Chem, 15 (1): 312-23(2007).
[14] Anandan S.K., Webb H.K., Chen D., Wang Y.X., Aavula B.R., Cases S., 1-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-3-adamantan-1-yl-urea (AR9281) as a Potent, Selective, and Orally Available Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor with Efficacy in Rodent Models of Hypertension and Dysglycemia. Bioorg Med Chem Lett; 21 (3): 983-8(2011).
[15] Pecic S., Deng S.X., Morisseau C., Hammock B.D., Landry D.W., Design, Synthesis and Evaluation of Non-Urea Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase. Bioorg Med Chem Lett, 22 (1): 601-5 (2012).
[16] Kim I.H., Heirtzler F.R., Morisseau C., Nishi K., Tsai H.J., Hammock B.D., Optimization of Amide-Based Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Water Solubility. J Med Chem, 48 (10): 3621 (2005).
[17] Anandan S.K., Do Z.N., Webb H.K., Patel D.V., Gless R.D., Non-urea Functionality as the Primary Pharmacophore in Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 19 (4): 1066-70 (2009).
[18] Anandan S.K., Gless R. D., Exploration of Secondary and Tertiary Pharmacophores in Unsymmetrical N,N′-diaryl Urea Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase. Bioorg Med Chem Lett, 20 (9): 2740-4 (2010).
[19] Li HY., Jin Y., Morisseau C., Hammock B. D., Long Y. Q., The 5-Substituted Piperazine as a Novel Secondary Pharmacophore Greatly Improving the Physical Properties of Urea-Based Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase. Bioorg Med Chem, 14 (19): 6586-92 (2006).
[20] Rezaee Zavareh E., Hedayati M., Hoghooghi Rad L., Kiani A., Shahhosseini S., Faizi M., Tabatabai S.A., Design, Synthesis and Biological Evaluation of Some Oxadiazole Derivatives as Novel Amide-Based Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase. Lett Drug Des Discovery, 11 (6): 721-730 (2014).
[21] Rezaee Zavareh E., Hedayati M., Hoghooghi Rad L., Shahhosseini S., Faizi M., Tabatabai S.A., Design, Synthesis and Biological Evaluation of 4-Benzamidobenzoic Acid Hydrazide Derivatives as Novel Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors. Iranian J Pharm Res, 13 (Suppl): 51-59 (2014).
[22] Rezaee E., Hedayati M., Hoghooghi Rad L., Shahhosseini S., Faizi M., Tabatabai S.A., Novel Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors with a Dihydropyrimidinone Scaffold: Design, Synthesis and Biological Evaluation, Med Chem Comm, 7 (11): 2128-35 (2016).
[23] Faizi M., Sheikhha M., Ahangar N., Ghomi HT., Shafaghi B., Shafiee A., Tabatabai S.A., Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Novel 2-[2-(2-chlorophenoxy) phenyl]-1, 3, 4-Oxadiazole Derivatives as Benzodiazepine Receptor Agonists. Iranian J Pharm Res, 11(1): 83-90 (2012).
[24] Naimi-Jamal M. R., Mokhtari J., Gorban Dekamin M., Javanshir S., Hamzeali H., Efficient Synthesis and Deprotection of Semicarbazones under Solvent-Free Conditions. Iran. Chem. Chem. Eng.(IJCCE), 31(2): 1-8 (2012).