نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران

نشریه شیمی و مهندسی شیمی ایران

طراحی، سنتز و شناسایی مشتقات N-((4-((4-(2-هیدرازینیل تیازول-4-ایل)فنوکسی)متیل)-1،2،3-تریازول-1-ایل)متیل) بنزامید به عنوان ترکیبات رهبر درمان آلزایمر

نوع مقاله : علمی-پژوهشی

نویسندگان
پریسا نیکفر 1
مهدی اسدی 1
مینا سعیدی 2
سیده سارا میرفضلی 1
1 گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران
2 مرکز تحقیقات گیاهان دارویی دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران
چکیده
حلقه­ های هتروسیکل تریازول و تیازول می‌توانند از طریق برقراری برهمکنش ­های شیمیایی با انواع مختلفی از پروتئین‌ها، آنزیم‌ها و گیرنده‌ها اثرات زیستی متفاوتی را در موجودات زنده ایجاد کنند. ترکیبات شیمیایی حاوی این حلقه­ ها دارای اثرات ضد سرطان، ضد باکتری، ضد قارچ، ضد التهاب، ضد سل، ضد تشنج، ضد مالاریا، ضد آلزایمر و ضد ویروس می ­باشند و این درحالی است که بیش از ۱۸ داروی تایید شده FDA دارای حلقه‌ی تیازول هستند. علاوه بر این، هیدرازین یک گروه عاملی بسیار کاربردی است که می‌تواند به عنوان دهنده و پذیرنده پیوند هیدروژنی عمل کرده و یک فارماکوفور کلیدی در مولکول‌هایی که برای مهار آنزیم‌ها، به ویژه آنزیم‌های وابسته به پیریدوکسال فسفات (مانند داروهای درمان سل) یا متالوآنزیم‌ها، عمل کند. همچنین، گروه بنزآمید یک موتیف رایج در داروها است که به دلیل پروفایل فارماکوکینتیک مطلوب آن شناخته شده است و در ساختار داروهایی ضد تهوع و ضدسرطان وجود دارد. بنابراین از یک سو به دلیل اثرات درمانی منحصر به فرد این هسته ­ها در طراحی ساختارهای دارویی مورد توجه محققین می­ باشند. همچنین از سوی دیگر استفاده از روش هیبریداسیون منطقی داربست ها به عنوان یک استراتژی قدرتمند در طراحی ترکیبات رهبر و با هدف هم‌افزایی اثرات مفید هر جزء می­تواند منجر به افزایش قدرت، کارایی و انتخابگری و بهبود ویژگی‌های فارماکوکینتیک و پروفایل ایمنی مطلوب­ تر ترکیبات نهایی شود. در نتیجه در این تحقیق سنتز مشتقات جدید هیدرازینی تیازول-فنوکسی-۱و۲و۳-تریازول-بنزآمید با استفاده از واکنشگرها و شرایط واکنش مناسب و بهینه طی 4 مرحله ارائه و ساختار محصولات در هر مرحله با استفاده از روش ­های طیف سنجی FT-IR ،  1H NMR شناسایی و تایید گردید. مطالعه داکینگ مشتقات بر روی آنزیم استیل کولین استراز بررسی شد و نتایج نشان داد که این ترکیبات دارای توانایی ایجاد برهمکنش­ های کلیدی با سایت فعال آنزیم می ­باشند.
کلیدواژه‌ها
سنتز
تریازول
تیازول
هیبریداسیون منطقی داربستی
جانشینی هسته‌دوستی
واکنش کلیک
مطالعات داکینگ.

موضوعات

[1] Kumari S., Carmona A.V., Tiwari A.K., Trippier P.C., Amide Bond Bioisosteres: Strategies, Synthesis, and Successes, J Med Chem, 63(22): 13633-60 (2020).
[2] Vardhan D.M.S., Mittal S., Scaffold Hybridization in Drug Discovery: A Review, Future Med Chem, 14(16): 1187-204 (2022).
[3] Morphy R., Rankovic Z., Designed Multiple Ligands. An Emerging Drug Discovery Paradigm, J Med Chem, 48(21): 6523-43 (2005).
[4] Cheke R.S., Shinde S.D., Ambhore J.P., Patil V.M., Molecular Hybridization: A Powerful Tool for Multi-Target Drug Discovery, Curr Top Med Chem, 22(11): 897-919 (2022).
[5] Saeedi M., Mohtadi-Haghighi D., Mirfazli S.S., Mahdavi M., Hariri R., Lotfian H., Edraki N., Iraji A., Firuzi O., Akbarzadeh T., Design and Synthesis of Selective Acetylcholinesterase Inhibitors: Arylisoxazole-Phenylpiperazine Derivatives. Chem Biodivers. 16(2): e1800433, (2019).
[6] Guimiao T., Qiuyi S., Ziwei L., Ju G., Shuang C., Sihui L., Recent Advances in 1,2,3- and 1,2,4-Triazole Hybrids as Antimicrobials and Their SAR: A Critical Review. Eur J Med Chem, 259: 115603 (2023).
[7] Petrou A., Fesatidou M., Geronikaki A., Thiazole Ring—A Biologically Active Scaffold. Molecules, 26(11): 3166 (2021).
[8] Maileen Gloriane, U., Simrit Kaur S., Samantha M., Alzheimer Disease, The Journal for Nurse Practitioners, 14(3): 129-135 (2018).
[9] McGeer P.L., McGeer E.G., The Amyloid Cascade-Inflammatory Hypothesis of Alzheimer Disease: Implications for Therapy, Acta neuropathologica, 126: 479-497 (2013).
[10] Vitali F., Branigan G.L., Brinton R.D., Preventing Alzheimer's disease within reach by 2025: Targeted‐Risk‐AD‐Prevention (TRAP) Strategy, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 7(1): e12190 (2021).
[11] Iqbal K., Flory M., Soininen H., Clinical Symptoms and Symptom Signatures of Alzheimer's Disease Subgroups, Journal of Alzheimer's Disease, 37(3): 475-481 (2013).
[12] Hampel H., Vassar R., De Strooper B., Hardy J., Willem M., Singh N., Zhou J., Yan R., Vanmechelen E., De Vos A., Nisticò R., Corbo M., Imbimbo B.P., Streffer J., Voytyuk I., Timmers M., Tahami Monfared A.A., Irizarry M., Albala B., Koyama A., Watanabe N., Kimura T., Yarenis L., Lista S., Kramer L., Vergallo A., The β-Secretase BACE1 in Alzheimer's Disease, Biological Psychiatry, 89(8): 745-756 (2021).
[13] Bartus R.T., On Neurodegenerative Diseases, Models, and Treatment Strategies: Lessons Learned, and Lessons Forgotten a Generation Following the Cholinergic Hypothesis, Experimental neurology, 163(2): 495-529 (2000).
[14] Hampel H., Mesulam M.M., Cuello A.C., Farlow M.R., Giacobini E., Grossberg G.T., Khachaturian A.S., Vergallo A., Cavedo E., Snyder P.J., Khachaturian Z.S., The Cholinergic System in the Pathophysiology and Treatment of Alzheimer’s Disease, Brain, 141(7): 1917-1933 (2018).
[15] Joe E., Ringman J.M., Cognitive Symptoms of Alzheimer’s Disease: Clinical Management and Prevention, BMJ, 367 (2019).
[16] Guimiao T., Qiuyi S., Ziwei L., Jie G., Shuang C., Sihui L., Recent Advances in 1,2,3- and 1,2,4-Triazole Hybrids as Antimicrobials and Their SAR: A Critical Review, E. J. Med. Chem, 259: 115603 (2023).
[17] Zhang J., Wang S., Ba Y., Xu Z., 1,2,4-Triazole-Quinoline/Quinolone Hybrids as Potential Anti-Bacterial Agents, E. J. Med. Chem, 174: 1-8 (2019).
[18] Chekir S., Debbabi M., Regazzetti A., Dargère D., Laprévote O., Ben Jannet H., Gharbi R., Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel 1,2,3-Triazole Linked Coumarinopyrazole Conjugates as Potent Anticholinesterase, Anti-5-Lipoxygenase, Anti-Tyrosinase and Anti-Cancer Agents, Bioorg. Chem, 80: 189-194 (2018).
[19] Carreiro E.P., Costa A.R., Antunes C.M., Ernesto S., Pinto F., Rodrigues B., Burke A.J., Quercetin-1, 2, 3-Triazole Hybrids as Multifunctional Anti-Alzheimer’s Agents, Molecules, 28(22): 7495 (2023).
[20] Najafi Z., Mahdavi M., Saeedi M., Karimpour-Razkenari E., Edraki N., Sharifzadeh M., Khanavi M., Akbarzadeh T., Novel Tacrine-Coumarin Hybrids Linked to 1, 2, 3-Triazole as Anti-Alzheimer’s Compounds: In Vitro and in Vivo Biological Evaluation and Docking Study, Bioorg. Chem, 83: 303-316 (2019).
[21] Rahim F., Ullah H., Taha M., Hussain R., Sarfraz M., Iqbal R., Iqbal N., Khan S., Ali Shah S.A., Albalawi M.A., Abdelaziz M.A., Alatawi F.S., Alasmari A., Sakran M.I., Zidan N., Jafri I., Khan K.M., Synthesis of New Triazole-Based Thiosemicarbazone Derivatives as Anti-Alzheimer’s Disease Candidates: Evidence-Based in Vitro Study, Molecules, 28(1): 21 (2022).
[22] Saeedi M., Maleki A., Iraji A., Hariri R., Akbarzadeh T., Edraki N., Firuzi O., Mirfazli S. S., Synthesis and Bio-Evaluation of New Multifunctional Methylindolinone-1,2,3-Triazole Hybrids as Anti-Alzheimer's Agents, J Mol Struct, 1229:129828 (2021).
[23] Silalai P., Jaipea S., Tocharus J., Athipornchai A., Suksamrarn A., Saeeng R., New 1, 2, 3-Triazole-Genipin Analogues and Their Anti-Alzheimer’s Activity, ACS omega, 7(28): 24302-24316 (2022).
[24] Petrou A., Fesatidou M., Geronikaki A., Thiazole Ring—A Biologically Active Scaffold, Molecules, 26(11): 3166 (2021).
[25] Gümüş M., Yakan M., Koca İ., Recent Advances of Thiazole Hybrids in Biological Applications, Future Med. Chem, 11(16): 1979-1998 (2019).
[26] Budak Y., Kocyigit U.M., Burcu Gürdere M., Özcan K., Taslimi P., Gülçin İ., Ceylan M., Synthesis and Investigation of Antibacterial Activities and Carbonic Anhydrase and Acetyl Cholinesterase Inhibition Profiles of Novel 4, 5-Dihydropyrazol and Pyrazolyl-Thiazole Derivatives Containing Methanoisoindol-1, 3-Dion Unit, Synth. Comm, 47(24): 2313-2323 (2017).
[27] Bardakkaya M., Kilic B., Sagkan R.I., Aksakal F., Shakila S., Dogruer D.S.,  Synthesis and Evaluation of Multitarget New 2‐Aminothiazole Derivatives as Potential Anti‐Alzheimer's Agents, Archiv der Pharmazie, e2300054 (2023).
[28] Zhao L., Mao L., Hong G., Yang X., Liu T., Design, Synthesis and Anticancer Activity of Matrine–1H-1, 2, 3-Triazole–Chalcone Conjugates, Bioorg. Med. Chem. Lett, 25(12): 2540-4 (2015).
[29] Laufer S.A., Hauser D.R., Liedtke A.J., Regiospecific and Highly Flexible Synthesis of 1, 4, 5-Trisubstituted 2-Sulfanylimidazoles from Structurally Diverse Ethanone Precursors, Synthesis, (02): 253-66 (2008).
[30] Mohan R.B., Reddy N.G., Regioselective α-Bromination of Aralkyl Ketones Using N-Bromosuccinimide in the Presence of Montmorillonite K-10 Clay: A Simple and Efficient Method. Synth. Comm, 43(19): 2603-14 (2013).
[31] Carradori S., Rotili D., De Monte C., Lenoci A., D'Ascenzio M., Rodriguez V., Filetici P., Miceli M., Nebbioso A., Altucci L., Secci D., Evaluation of a Large Library of (Thiazol-2-yl) Hydrazones and Analogues as Histone Acetyltransferase Inhibitors: Enzyme and Cellular Studies, E.J. Med. Chem, 80: 569-78 (2014).